Expression signatures of cisplatin- and trametinib-treated early-stage medaka melanomas

Small aquarium fish models provide useful systems not only for a better understanding of the molecular basis of many human diseases, but also for first-line screening to identify new drug candidates. For testing new chemical substances, current strategies mostly rely on easy to perform and efficient embryonic screens. Cancer, however, is a disease that develops mainly during juvenile and adult stage. Long-term treatment and the challenge to monitor changes in tumor phenotype make testing of large chemical libraries in juvenile and adult animals cost prohibitive. We hypothesized that changes in the gene expression profile should occur early during anti-tumor treatment, and the disease-associated transcriptional change should provide a reliable readout that can be utilized to evaluate drug-induced effects. For the current study, we used a previously established medaka melanoma model. As proof of principle, we showed that exposure of melanoma developing fish to the drugs cisplatin or trametinib, known cancer therapies, for a period of seven days is sufficient to detect treatment-induced changes in gene expression. By examining whole body transcriptome responses we provide a novel route toward gene panels that recapitulate anti-tumor outcomes thus allowing a screening of thousands of drugs using a whole-body vertebrate model. Our results suggest that using disease-associated transcriptional change to screen therapeutic molecules in small fish model is viable and may be applied to pre-clinical research and development stages in new drug discovery

Dark–dark and dark–bright soliton interactions in the two-component defocusing nonlinear Schrödinger equation

We use the Inverse Scattering Transform machinery to construct multisoliton solutions to the 2-component defocusing nonlinear Schrodinger equation. Such solutions include dark–dark solitons, which have dark solitonic behaviour in both components, as well as dark–bright soliton solutions, with one dark and one bright component. We then derive the explicit expressions of two soliton solutions for all possible cases: two dark–dark solitons, two dark–bright solitons, and one dark–dark and one dark–bright soliton. Finally, we determine the long-time asymptotic behaviours of these solutions, which allows us to obtain explicit expressions for the shifts in the phases and in the soliton centers due to the interactions

Grundlinien der Wirtschaftsentwicklung 2010/2011

Das DIW Berlin rechnet für 2010 und 2011 mit einem Wirtschaftswachstum von jeweils rund zwei Prozent. Maßgebliche Triebkräfte kommen von der Binnennachfrage, die - mit Ausnahme der Unternehmensinvestitionen - in großem Umfang durch staatliche Stabilisierungsprogramme sowie durch die automatischen Stabilisatoren gestützt wird. Die wichtigste Säule bildet der private Verbrauch, der von beträchtlichen Kaufkraftzuwächsen der privaten Haushalte profitiert. Für die Exporte ist zunächst noch mit keiner kräftigen Erholung zu rechnen. Die deutschen Ausfuhren dürften aufgrund der Spezialisierung auf Investitionsgüter und des noch relativ geringen Marktanteils in den Wachstumszentren der Weltwirtschaft nur mit Verzögerung - und damit erst im nächsten Jahr - deutlicher am weltwirtschaftlichen Aufschwung teilhaben. Die Zahl der Arbeitslosen wird im kommenden Jahr zwar die Vier-Millionen-Marke übersteigen, angesichts der vorausgegangenen Produktionseinbrüche fällt der Beschäftigungsrückgang jedoch vergleichsweise schwach aus. Ermöglicht wird dies durch eine schwache Produktivitätsentwicklung und eine nur allmähliche Normalisierung der geleisteten Arbeitszeit. Gleichzeitig bleiben die Preise mit einer Inflationsrate um ein Prozent weitgehend stabil. Voraussetzung hierfür ist jedoch eine Beruhigung auf den Rohstoffmärkten, die in der Prognose unterstellt ist. Insgesamt sind die Rückschläge durch die schwere Wirtschaftskrise indes noch nicht überwunden: Erst gegen Ende 2011 dürfte die Wirtschaftskraft Deutschlands wieder an den Wert von Mitte 2008 und damit an das Niveau vor den dramatischen Produktionseinbrüchen heranreichen. Das entspricht rein rechnerisch mehr als drei Jahren mit Nullwachstum. In der Geldpolitik stellt sich die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt für einen Ausstieg aus dem expansiven Kurs. Angesichts der noch bestehenden Unsicherheiten bezüglich der weiteren konjunkturellen Erholung und der Nachhaltigkeit der Finanzmarktstabilisierung ist eine nur allmähliche Rückführung der übermäßigen Liquiditätsversorgung empfehlenswert - zumal das Preisstabilitätsziel derzeit nicht gefährdet ist. Die Haushalts- und Finanzpolitik der Bundesregierung ist kritisch zu bewerten: Die Vorhaben der Bundesregierung - Abgabensenkung, Steuerreform, Gesundheitsreform und Einhaltung der Schuldenbremse ab 2016 - mögen für sich genommen jeweils eine gewisse Begründung haben, als Ganzes betrachtet sind diese Maßnahmen jedoch nicht gleichzeitig realisierbar. Diese Widersprüchlichkeit in der Wirtschaftspolitik kann erheblich zur Verunsicherung der privaten Haushalte und der Unternehmen beitragen. Hier wären eine stärkere Prioritätensetzung und eine klarere Gesamtkonzeption dringend geboten.Economic outlook, Business cycle forecast

Comparative Genomic Analysis of the Class \u3ci\u3eEpsilonproteobacteria\u3c/i\u3e and Proposed Reclassification to Epsilonbacteraeota (phyl. nov.)

The Epsilonproteobacteria is the fifth validly described class of the phylum Proteobacteria, known primarily for clinical relevance and for chemolithotrophy in various terrestrial and marine environments, including deep-sea hydrothermal vents. As 16S rRNA gene repositories have expanded and protein marker analysis become more common, the phylogenetic placement of this class has become less certain. A number of recent analyses of the bacterial tree of life using both 16S rRNA and concatenated marker gene analyses have failed to recover the Epsilonproteobacteria as monophyletic with all other classes of Proteobacteria. In order to address this issue, we investigated the phylogenetic placement of this class in the bacterial domain using 16S and 23S rRNA genes, as well as 120 single-copy marker proteins. Single- and concatenated-marker trees were created using a data set of 4,170 bacterial representatives, including 98 Epsilonproteobacteria. Phylogenies were inferred under a variety of tree building methods, with sequential jackknifing of outgroup phyla to ensure robustness of phylogenetic affiliations under differing combinations of bacterial genomes. Based on the assessment of nearly 300 phylogenetic tree topologies, we conclude that the continued inclusion of Epsilonproteobacteria within the Proteobacteria is not warranted, and that this group should be reassigned to a novel phylum for which we propose the name Epsilonbacteraeota (phyl. nov.). We further recommend the reclassification of the order Desulfurellales (Deltaproteobacteria) to a novel class within this phylum and a number of subordinate changes to ensure consistency with the genome-based phylogeny. Phylogenomic analysis of 658 genomes belonging to the newly proposed Epsilonbacteraeota suggests that the ancestor of this phylum was an autotrophic, motile, thermophilic chemolithotroph that likely assimilated nitrogen from ammonium taken up from the environment or generated from environmental nitrate and nitrite by employing a variety of functional redox modules. The emergence of chemoorganoheterotrophic lifestyles in several Epsilonbacteraeota families is the result of multiple independent losses of various ancestral chemolithoautotrophic pathways. Our proposed reclassification of this group resolves an important anomaly in bacterial systematics and ensures that the taxonomy of Proteobacteria remains robust, specifically as genome-based taxonomies become more common

Distributing CV entanglement over 4 co-propagating orthogonal modes

We propose a scheme for distributing continuous variable entanglement originally established among a pair of mode between a set of four orthogonal co-propagating modes. This is accomplished by exploiting the possibility of coupling polarization with optical angular momentum provided by the q-plate. Here we present the principle of the proposed scheme with a short feasibility study that shows that the four-modes covariance matrix at the scheme output represent an entangled multi mode system.Comment: 8 pages, 1 figur

Engineering of a complex bone tissue model with endothelialised channels and capillary-like networks

In engineering of tissue analogues, upscaling to clinically-relevant sized constructs remains a significant challenge. The successful integration of a vascular network throughout the engineered tissue is anticipated to overcome the lack of nutrient and oxygen supply to residing cells. This work aimed at developing a multiscale bone-tissue-specific vascularisation strategy. Engineering pre-vascularised bone leads to biological and fabrication dilemmas. To fabricate channels endowed with an endothelium and suitable for osteogenesis, rather stiff materials are preferable, while capillarisation requires soft matrices. To overcome this challenge, gelatine-methacryloyl hydrogels were tailored by changing the degree of functionalisation to allow for cell spreading within the hydrogel, while still enabling endothelialisation on the hydrogel surface. An additional challenge was the combination of the multiple required cell-types within one biomaterial, sharing the same culture medium. Consequently, a new medium composition was investigated that simultaneously allowed for endothelialisation, capillarisation and osteogenesis. Integrated multipotent mesenchymal stromal cells, which give rise to pericyte-like and osteogenic cells, and endothelial-colony-forming cells (ECFCs) which form capillaries and endothelium, were used. Based on the aforementioned optimisation, a construct of 8 × 8 × 3 mm, with a central channel of 600 µm in diameter, was engineered. In this construct, ECFCs covered the channel with endothelium and osteogenic cells resided in the hydrogel, adjacent to self-assembled capillary-like networks. This study showed the promise of engineering complex tissue constructs by means of human primary cells, paving the way for scaling-up and finally overcoming the challenge of engineering vascularised tissues

Validierung innerklinischer Sichtungsalgorithmen für den Massenanfall von Verletzten – eine simulationsbasierte Studie – deutsche Version

Hintergrund Die situationsbedingte Verknappung medizinischer Ressourcen endet bei einem Massenanfall von Verletzen (MANV) lageabhängig nicht mit dem Abtransport der Patienten von der Einsatzstelle. Folglich ist in den aufnehmenden Kliniken eine Eingangssichtung erforderlich. Ziel dieser Studie war es im ersten Schritt einen Referenz‐Patientenvignettensatz mit definierten Sichtungskategorien zu erstellen. Dies erlaubte im zweiten Schritt, die rechnergestützte Evaluation der diagnostischen Güte klinischer Sichtungsalgorithmen für MANV-Lagen. Methodik In einen mehrstufigen Bewertungsprozess durch zunächst sechs, später 36 Sichtungsexperten gingen 250 in der Übungspraxis validierte Fallvignetten ein. Diese Algorithmen – unabhängige Expertenbewertung aller Vignetten – dienten als Goldstandard für die Analyse der diagnostischen Güte der folgenden innerklinischen Algorithmen: Manchester Triage System (MTS Modul MANV), Emergency severity Index (ESI), Berliner Sichtungsalgorithmus (BER), die prähospitalen Algorithmen PRIOR und mSTaRT, sowie zwei Projektalgorithmen aus einer Kooperation des Bundesamts für Bevölkerungsschutz und Katastrophenhilfe (BBK) mit dem Haschemitischen Königreich Jordanien – innerklinischer jordanisch-deutscher Projektalgorithmus (JorD) und prähospitaler Sichtungsalgorithmus (PETRA). Jede Patientenvignette durchlief computergestützt eine Sichtung durch alle angegeben Algorithmen, um vergleichend die Testgüte für alle Verfahren zu erheben. Ergebnisse Von den ursprünglich 250 Vignetten konnte eine Sichtungsreferenzdatenbank mit 210 Patientenvignetten algorithmenunabhängig validiert werden. Diese bildeten den Goldstandard für den Vergleich der analysierten Sichtungsalgorithmen. Die Sensitivitäten für die innerklinische Detektion von Patienten der Sichtungskategorie I lagen zwischen 1,0 (BER, JorD, PRIOR) und 0,57 (MANV-Modul MTS). Die Spezifitäten lagen zwischen 0,99 (MTS und PETRA) und 0,67 (PRIOR). Gemessen am Youden-Index ergab sich bei BER (0,89) und JorD (0,88) die beste Gesamtperformance für die Detektion von Patienten der Sichtungskategorie I. Eine Übertriage ist am ehesten bei PRIOR, eine Untertriage beim MANV-Modul von MTS zu erwarten. Bis zum Entscheid SK I benötigen die Algorithmen folgende Schrittanzahlen (Median [IQR]): ESI 1 [1–2]; JorD 1 [1–4]; PRIOR 3 [2–4]; BER 3 [2–6]; mSTaRT 3 [3–5]; MTS 4 [4–5]; PETRA 6 [6–8]. Für die SK II und III besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Schrittanzahl bis zum Entscheid und der Testgüte. Schlussfolgerung In der vorliegenden Studie konnte eine Übertragbarkeit prähospitaler algorithmenbasierter Vorsichtungsergebnisse auf die Ergebnisse klinischer Algorithmen gezeigt werden. Die höchste diagnostische Güte für die innerklinischen Sichtung lieferten BER und JorD, die allerdings auch die meisten Algorithmusschritte bis zum Entscheid benötigen

5,7-Disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazines as pharmacological tools to explore the antagonist selectivity profiles toward adenosine receptors

The structureeactivity relationship of new 5,7-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazines as adenosine receptors (ARs) antagonists has been explored. The introduction of a benzylamino group at C5 with a free amino group at C7 increases the affinity toward all the ARs subtypes (10: KihA1 \ubc 94.6 nM; KihA2A \ubc 1.11 nM; IC50hA2B \ubc 2214 nM; KihA3 \ubc 30.8 nM). Replacing the free amino group at C7 with a phenylureido moiety yields a potent and quite selective hA2A AR antagonist (14: hA2A AR Ki \ubc 1.44 nM; hA1/hA2A \ubc 216.0; hA3/hA2A \ubc 20.6). This trend diverges from the analysis on the pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine series previously reported. With the help of an in silico receptor-driven approach, we have rationalized these observations and elucidated from a molecular point of view the role of the benzylamino group at C5 in determining affinity toward the hA2A AR

Pyrazolo-triazolo-pyrimidines as adenosine receptor antagonists: Effect of the N-5 bond type on the affinity and selectivity at the four adenosine receptor subtypes

In the last few years, many efforts have been made to search for potent and selective human A3 adenosine antagonists. In particular, one of the most promising human A3 adenosine receptor antagonists is represented by the pyrazolo-triazolo-pyrimidine family. This class of compounds has been strongly investigated from the point of view of structure-activity relationships. In particular, it has been observed that fundamental requisites for having both potency and selectivity at the human A3 adenosine receptors are the presence of a small substituent at the N8 position and an unsubstitued phenyl carbamoyl moiety at the N5 position. In this study, we report the role of the N5-bond type on the affinity and selectivity at the four adenosine receptor subtypes. The observed structure-activity relationships of this class of antagonists are also exhaustively rationalized using the recently published ligand-based homology modeling approach